Cet État s’est retrouvé considérablement affaibli sous le règne précédent. Philippe V avait encaissé d’importantes défaites, et une politique peu inspirée l’avait privé de toutes ses alliances avec les peuples de la Grèce et l’avait réduit à ses propres forces.
Persée semble d’abord profiter des fautes de son père. Malgré toute la haine qu’il a héritée envers la République romaine, il arrive à la dissimuler pendant plusieurs années; il renouvelle même le traité d’alliance avec le sénat et continue à payer le tribut qu’avait imposé le Consul Flamininus. Comptant sur les vingt mille soldats aguerris qu’avait formés son père, sur les quantités d’armes et de provisions qu’avait engrangées Philippe, s’appuyant sur les services des mercenaires thraces que s’était aussi alliés son père, il voit en outre que le rétablissement des rapports entre la Macédoine et la Grèce, jadis rompus par Flamininus, lui permet de compter sur une aide non négligeable. Cependant il ne souhaite pas précipiter les choses et se déclarer ouvertement. Il se contente de soutenir en sous-main les ennemis du peuple romain. Le sénat, ayant appris qu’il a fait soulever les Bastarnes (nord du delta du Danube), le tance et paraît satisfait de ses excuses. Enfin ses démarches sont connues: des ambassadeurs l’invitent à justifier sa conduite. Un attentat contre Eumènes, l’allié des Romains, achève de dévoiler ses plans secrets.
La guerre lui est déclarée : tout semble d’abord lui être favorable; il entre en Thessalie avec une armée bien disciplinée et remporte quelques combats sur le consul Licinius. Puis, frappé de terreur en se voyant aux prises avec la puissance qui fait trembler l’univers de l’époque, il envoie des députés au consul pour lui demander la paix. Il offre d’abandonner les villes qu’il a prises et de payer l’ancien tribut auquel il a voulu se soustraire. Le consul lui répond qu’il doit, avant toute chose, se soumettre, lui et ses États, à la puissance des Romains, et qu’à cette seule condition il pourra mériter sa grâce. Le prince versatile et inconstant dans ses décisions, ainsi que le prouve toute la suite de cette guerre, préfère le sort des combats à des conditions si implacables. N’osant toutefois pas risquer une bataille rangée et voyant sa cavalerie repoussée, il évacue la Thessalie où il laisse l’une ou l’autre garnison. Il se jette ensuite sur la Thrace et la dévaste d’un bout à l’autre. Une flotte romaine très importante est détruite complètement par la sienne. Ce succès augmente encore son audace: il livre bataille à l’armée du consul Mancinus, la défait et pénètre dans l’Illyrie d’où il retire un butin immense.